ABSTRACT
RESUMEN Introducción: En nuestro laboratorio hemos desarrollado implantes subcutáneos de carvedilol capaces de mantener niveles plasmáticos sostenidos del β-bloqueante durante 3 semanas. Objetivo: Evaluación de la liberación in vivo y la eficacia cardioprotectora de implantes subcutáneos de carvedilol desarrollados con poliepsilon- caprolactona (PCL) y Soluplus (SP) en ratas espontáneamente hipertensas (REH). Materiales y métodos: Se utilizaron 12 REH macho (250-300 g), a las cuales se colocó un implante subcutáneo cada 3 semanas de PCL: SP 100:50 mg (control, n = 6) o carvedilol: PCL:SP (100mg:100mg:50mg) (carvedilol, n = 6). Se evaluó el perfil plasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) durante 62 días. Al final del tratamiento, se realizaron determinaciones ecocardiográficas y la medición de la PAS y. la presión arterial media (PAM) directas. Resultados: El grupo que recibió el implante conteniendo 100 mg de carvedilol presentó concentraciones plasmáticas del fármaco en el rango de 100- 500 ng/mL a lo largo de 62 días de tratamiento, luego del cual la PAS fue 20 mmHg menor que en el grupo control (217 ± 3 mmHg vs. 237 ± 6 mmHg; p <0,05). Las PAS y PAM directas fueron significativamente menores el grupo tratado que en el control. El implante de carvedilol 100 mg redujo la variabilidad de la presión arterial (VPA) de corto plazo en comparación con el control. Parámetros ecocardiográficos como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), fracción de acortamiento, y relación E/A fueron significativamente mayores en las ratas tratadas. El peso del VI fue menor en las ratas que recibieron el implante con carvedilol. Conclusión: Los implantes conteniendo CAR/PCL/SP (100:100:50) mg aportan niveles plasmáticos terapéuticos de carvedilol y estables durante el transcurso del tratamiento, los cuales se correlacionan con una disminución significativa y sostenida de los valores de PA indirecta. El tratamiento con los implantes de carvedilol logró atenuar los valores de PA directa y su variabilidad en las REH. Se demostró que el tratamiento con los implantes ejerció un efecto cardioprotector evidenciado en el ecocardiograma y por una reducción de la hipertrofia ventricular izquierda.
ABSTRACT Background: In our laboratory, we have developed subcutaneous implants of carvedilol capable of maintaining stable concentrations of the β-blocker during 3 weeks. Objective: The aim of this study was to evaluate the in vivo release and the cardioprotective efficacy of subcutaneous implants of carvedilol developed with poly-epsilon-caprolactone (PCL) and Soluplus (SP) polymers in spontaneously hypertensive rats (SHR). Methods: Twelve spontaneously hypertensive male rats (250-300 g) underwent placement of subcutaneous implant of PCL:SP 100:50 mg (control group, n=6) or carvedilol:PCL:SP (100mg:100mg:50mg) (carvedilol group, n=6), every 3 weeks. The plasma profile of each implant and its effect on systolic blood pressure (SBP) was evaluated for 62 days. At the end of treatment, echocardiographic parameters were determined, and direct SBP and direct mean arterial pressure (MAP) were measured. Results: The group that received the implant containing 100 mg of carvedilol presented plasma concentrations of the drug in the range of 100- 500 ng/mL throughout 62 days of treatment, after which the SBP was 20 mmHg lower than in the control group (217±3 mm Hg vs. 237±6 mm Hg; p <0.05). Direct SBP and MAP were significantly lower in the treated group than in the control group. The implant loaded with carvedilol 100 mg reduced short-term blood pressure variability (BPV) in SHR compared with the control group. Echocardiographic parameters as left ventricular ejection fraction (LVEF), shortening fraction and E/A ratio were significantly greater in treated rats. Left ventricular weight was lower in the rats with carvedilol implant. Conclusion: Implants containing CAR/PCL/SP (100:100:50) mg provide therapeutic and stable plasma levels of carvedilol during treatment, which correlate with a significant and sustained decrease in indirect BP values. Treatment with carvedilol implants attenuated dirct BP values and blood pressure variability in SHR. Treatment with implant produced cardioprotective effects evidenced in the echocardiogram by a reduction in left ventricular hypertrophy.
ABSTRACT
RESUMEN Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el desarrollo y la evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la liberación in vivo de implantes subcutáneos de carvedilol capaces de aportar niveles tisulares estables en modelos experimentales de hipertensión arterial. La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus (SP) en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol dado que aporta concentraciones plasmáticas en el rango de 100-200 ng/mL durante 2 semanas, lo que tiene como resultado una reducción sostenida de la presión arterial sistólica indirecta en animales SHR. Material y métodos: Se prepararon implantes subcutáneos de poli (epsilon-caprolactona) (PCL) con diferentes proporciones del polímero hidrofílico SoluPlus (300:0; 250:50; 150:150 y 50:250 mg) cargados con 100 mg de carvedilol. Se evaluó el perfil plasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) luego del implante de cada formulación en el tejido subcutáneo de ratas espontáneamente hipertensas (REH) macho. Resultados: Las formulaciones PCL:SP 50:250 y 150:150 aportaron niveles en el rango de 100-200 ng/mL. Las formulaciones PCL:SP 250:50 y 300:0 aportaron concentraciones inferiores de carvedilol comprendidas en el rango de los 0-100 ng/mL durante el transcurso del tratamiento. Los animales espontáneamente hipertensos tratados con PCL:SP 50:250 y 150:150 experimentaron un descenso significativo de la presión arterial sistólica (PCL:SP 50:250: DPAS: -36,6 ± 2,0 mmHg; PCL:SP150:150: 35,7 ± 2,2 mmHg; p <0,05 vs. basal). Conclusiones: La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol, ya que aporta concentraciones plasmáticas del β-bloqueante que aseguran una reducción sostenida de la PAS indirecta en animales espontáneamente hipertensos.
ABSTRACT Objective: The aim of this study was the development and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the in vivo release of subcutaneous implants of carvedilol capable of providing stable tissue levels in experimental models of hypertension. Methods: The subcutaneous implants were prepared with poly (epsilon-caprolactone) (PCL) and different proportions of the SoluPlus (SP) hydrophilic polymer (300:0; 250:50; 150:150 and 50:250 mg) loaded with 100 mg carvedilol. The plasma profile and the effect on systolic blood pressure (SBP) after subcutaneous implantation of each formulation was evaluated in male spontaneously hypertensive rats (SHR). Results: The PCL:SP 50:250 and 150:150 formulations provided levels ranging from 100 to 200 ng/mL and the PCL:SP 250:50 and 300:0 formulations provided lower concentrations of carvedilol ranging from 0 to 100 ng/mL during the treatment period. Spontaneously hypertensive animals treated with the PCL:SP 50:250 y 150:150 implants presented a significant decrease in SBP (PCL:SP 50:250: DPAS: -36.6 ± 2.0 mm Hg; PCL:SP150:150: -35.7 ± 2.2 mmHg; p <0.05 vs. baseline values) Conclusions: The incorporation of the SoluPlus hydrophilic polymer in PC:SP 150:150 and 50:250 implants increases the release of carvedilol, since it provides plasma concentrations ranging from 100 to 200 ng/ml, resulting in a sustained reduction of indirect SBP in SHR.